Nacque a Utrecht e studiò presso i Fratelli della vita comune, a Zwolle o a Deventer. A Lovanio studiò filosofia, teologia e diritto canonico, diventando dottore in teologia nel 1491, diacono di San Pietro e vice-cancelliere dell'università.

Nel 1507 venne nominato tutore del futuro imperatore Carlo V, che all'epoca aveva solo sette anni. Venne inviato in Spagna nel 1515 in missione diplomatica; Carlo gli assicurò la successione alla sede di Tortosa, e il 14 novembre 1516 lo nominò inquisitore generale d'Aragona.

Mentre Carlo era minorenne, Adriano venne associato con il cardinale Jimenes nel governare la Spagna. Dopo la morte di quest'ultimo, Adriano venne nominato, il 14 marzo 1518, Generale delle inquisizioni riunite di Castiglia e Aragona, ruolo nel quale agì fino alla partenza da Tarragona alla volta di Roma, il 4 agosto 1522: egli fu, comunque, troppo debole e confidente per gestire gli abusi che Jimenes era invece stato in grado di controllare.

Quando Carlo partì per i Paesi Bassi, nel 1520, rese Adriano reggente di Spagna: e come tale dovette afrontare una grave rivolta. Nel 1517 Papa Leone X lo aveva nominato sacerdote cardinale di San Giovanni e Paolo.

Il 9 gennaio 1522 venne eletto Papa praticamente all'unanimità. Incoronato a San Pietro il 31 agosto, all'età di sessantatré anni, si avviò sul cammino solitario del riformatore. Il suo programma era quello di attaccare uno alla volta tutti i più noti abusi; ma nel suo tentativo di migliorare il sistema di concessione delle indulgenze, venne ostacolato dai suoi cardinali; e ridurre il numero delle dispense matrimoniali era impossibile, perché le entrate erano state incamerate con anni di anticipo da Leone X.

Gli italiani videro in lui un pedante professore straniero, cieco di fronte alla bellezza dell'antichità classica, che riduceva molto gli stipendi dei grandi artisti. Musicisti come Carpentras, il compositore e cantante da Avignone che era maestro di cappella sotto Leone X, lasciò Roma in quel periodo, a causa dell'indifferenza di Adriano, se non all'aperta ostilità, nei confronti dell'arte. Gli standard musicali al Vaticano declinarono significativamente durante il suo pontificato. Anche come uomo di pace tra i principi cristiani, che sperava di unire in una guerra protettiva contro la Turchia, fu un fallimento: nell'agosto 1523 fu apertamente costretto ad allearsi con Sacro Romano Impero, Inghilterra, Repubblica di Venezia, ecc., contro la Francia; nel frattemmpo, nel 1522, il sultano Suleiman I aveva conquistato Rodi.

Nella gestione delle prime fasi della rivolta protestante in Germania, Adriano non riconobbe completamente la gravità della situazione. Durante una dieta che si tenne nel dicembre 1522 a Norimberga, venne rappresentato dal Chieregati, le cui istruzioni contenevano la franca ammissione che il disordine della Chiesa scaturiva dalla Curia stessa, e che proprio da li la riforma doveva iniziare. Comunque, l'ex professore ed inquisitore generale, era fermamente opposto a cambiamenti nella dottrina, e richiese che lutero venisse punito per eresia.

La dichiarazione, in una delle sue opere, che il Papa può sbagliare nelle questioni di fede (haeresim per suam determinationem aut Decretalem assurondo) ha attratto delle attenzioni. I cattolici sostengono che si tratta solo di un'opinione personale, non di un'affermazione ex cathedra, e quindi non è in conflitto con il dogma dell'infallibilità papale, mentre altri sostengono che il concetto di "ex cathedra" venne inventato solo nel XIX secolo. Adriano morì il 14 settembre 1523, alla fine di un pontificato troppo breve per essere efficace.

Adriano VI fu l'ultimo Papa non italiano fino all'elezione di Papa Giovanni Paolo II nel 1978.

Gran parte dei documenti ufficiali di Adriano VI scomparvero poco dopo la sua morte. Adriano pubblicò Quaestiones in quartum sententiarum praesertim circa sacramenta (Parigi, 1512, 1516, 1518, 1537; Roma, 1522), e Quaestiones quodlibeticae XII. (I ed., Lovanio, 1515).

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