Spese l'inizio della sua carriera come professore di diritto a Lleida e quindi come diplomatico al servizio dei re di Aragona, in particolare durante il Concilio di Basilea. Divenne cardinale dopo aver favorito la riconciliazione di Papa Eugenio IV con il Re Alfonso V di Aragona.

Venne elevato pontefice nel 1455, ad età molto avanzata, come candidato di compromesso. Fu debole e incompetente, il principale obiettivo della sua politica fu di spingere per una Crociata contro i turchi, che avevano catturato Costantinopoli nel 1453, ma nonostante i suoi sforzi i principi cristiani non si mostrarono disposti a raccogliere la sua chiamata.

Nominò cardinali due suoi nipoti, uno dei quali, Rodrigo Borgia, diverrà in seguito Papa Alessandro VI, noto per la sua corruzione.

Fece ordinare un nuovo processo per Giovanna d'Arco, nel quale venne, dopo la morte, scagionata dalle accuse. Callisto III morì nel 1458.