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In quanto Corsini, e con una Strozzi come madre, il nuovo Papa rappresentava una famiglia di altissimo livello della società fiorentina, rappresentata da cardinale per ogni generazione nel secolo precedente.

Corsini era un avvocato, con una laurea all'Università di Pisa, che aveva esercitato la professione sotto l'abile guida dello zio, Cardinale Neri Corsini. Dopo la morte di questi e del padre, nel 1685, Lorenzo, all'epoca trentatreenne, sarebbe diventato il capo della famiglia Corsini. Egli invece rinunciò al suo diritto di primogenitura ed acquistò da Papa Innocenzo XI per 30.000 scudi, secondo le consuetudini dell'epoca, una posizione da prelato, dedicando il suo patrimonio e il suo piacere all'allargamento della biblioteca ereditata dallo zio.

Nel 1696 Corsini venne nominato tesoriere-generale e governatore di Castel Sant'Angelo. La sua fortuna aumentò durante il pontificato di Papa Clemente XI, che impiegò il suo talento a corte e lo ricompensò con il copricapo cardinalizio (17 maggio 1706), mantenendo i suoi servigi come tesoriere pontificio.

Fece ulteriore carriera sotto Papa Benedetto XIII, che lo nominò prefetto del triubunale giudiziario noto come Segnatura di Giustizia. Divenne successivamente Cardinale-Sacerdote di San Pietro in Vincoli e Cardinale-Vescovo di Frascati.

Benché ormai cieco e costretto nel suo letto, dal quale dava udienza e conduceva gli affari dello stato, seppe circondarsi di funzionari capaci, molti dei quali suoi parenti, ma fece poco per la famiglia, ad eccezione dell'acquisto di un grosso palazzo costruito a Trastevere per i Riarii, ed ora noto come Palazzo Corsini (sede dell'Accademia dei Lincei). Nel 1754, suo nipote, Cardinale Neri Corsini, vi fondò la famosa Biblioteca Corsini.

Le sue prime mosse come Papa furono indirizzate a ripristinare le finanze dello stato. Clemente richiese la restituzione di alcune somme da parte dei ministri che avevano abusato della confidenza del suo predecessore. Il principale colpevole, Cardinale Coscia, venne multato pesantemente e condannato a dieci anni di prigione. Le finanze pontifice vennero migliorate anche attraverso il ripristino del lotto, che era stato soppresso dalla severa moralità di Benedetto XIII. Ben presto riuscì a versare nelle casse del tesoro una somma annua che ammontava a quasi mezzo milione di scudi, che gli permise di intraprendere il vasto programma di costruzioni per il quale viene principalmente ricordato, ma che non fu mai in grado di vedere.

Una competizione per la maestosa facciata di San Giovanni in Laterano, forse più signorile che ecclesiastica, venne vinta dall'architetto Alessandro Galilei (completata nel 1735), e Clemente fece erigere in quella antica basilica una magnifica cappella dedicata ad un suo parente del XIII secolo, Sant'Andrea Corsini. Fece restaurare l'Arco di Costantino e costruire il palazzo governativo della "Consulta", sul Colle Quirinale. Acquistò dal Cardinale Albani, per 60.000 scudi, una famosa collezione di statue, iscrizioni ed altro, e la aggiunse alla Galleria del Campidoglio. Pavimentò le vie di Roma e le strade che portavano in città, oltre ad ampliare il Corso. Diede il via ai lavori per la Fontana di Trevi, uno dei più noti monumenti di Roma, con il suo trionfale barocco. Durante il suo regno venne costruito un porto ad Ancona, con una strada che dava un facile accesso all'interno. Fece prosciugare le paludi malariche della Chiana, vicino al Lago Trasimeno.

Dal punto di vista politico però, questo non fu un periodo di successi per l'autorità pontificia tra i poteri secolari d'Europa. Quando fallì il tentativo da parte delle forze pontificie di catturare l'antica e indipendente Repubblica di San Marino, Clemente disconobbe l'azione arbitraria del suo legato, Cardinale Alberoni, ripristinando l'indipendenza dello stato. Egli, inoltre, ritirò le pretese pontificie sui ducati di Parma e di Piacenza.

Nelle questioni ecclesiastiche il suo regno fu poco propizio. Clemente emanò il primo decreto pontificio contro la massoneria (1738). Canonizzò San Vincenzo de Paul e procedette con vigore contro i Gianseniti francesi. Lavorò per la riunione della Chiesa Romana con quella Ortodossa, ricevette il patriarca della Chiesa Copta e persuase il Patriarca armeno a rimuovere l'anatema contro il Concilio di Calcedonia e Papa Leone I. Inviò Giuseppe Simone Assemani ad oriente, con il duplice scopo di continuare la sua ricerca di manoscritti e di presiedere come legato sul concilio nazionale dei Maroniti.

La sua maestosa tomba si trova a San Giovanni in Laterano.