Non appare comunque che si sia unito all'ordine di San Francesco, ma che sia rimasto parte del clero secolare fino alla sua elevazione, nel 1471, a vescovo di Carpentras, in Francia, poco dopo la nomina dello zio a pontefice.

Nello stesso anno venne promosso cardinale, prendendo lo stesso titolo che era stato retto in precedenza dallo zio: Cardinale di San Pietro ai Vincoli. Con lo zio ottenne grande influenza, e in aggiunta all'arcivescovato di Avignone, resse non meno di altri otto vescovati. In qualità di legato pontificio venne inviato nel 1480 in Francia, dove rimase per quattro anni, acquistando presto una grande influenza nel Collegio dei Cardinali, influenza che aumentò, piuttosto che diminuire, durante il pontificato di Innocenzo VIII.

Una rivalità comunque si era sviluppata tra lui e Rodrigo Borgia, e alla morte di Innocenzo VIII, nel 1492, il Borgia, per mezzo di un accordo segreto con Ascanio Sforza, riuscì a venire eletto, spuntandola su della Rovere con una larga maggioranza, e assumendo il nome di Alessandro VI. Della Rovere si decise a cercare rifugio a Ostia, e dopo pochi mesi si spostò a Parigi, dove incitò Carlo VIII ad intraprendere la conquista di Napoli.

Accompagnando il giovane Re nella sua campagna, entrò a Roma con lui, e si impegnò a istigare la convocazione di un concilio che indagasse la condotta del Papa, in vista di una sua deposizione, ma Alessandro, essendosi fatto amico un ministro di Carlo, Briçonnet, con l'offerta del cardinalato, riuscì a contrastare le macchinazioni del rivale. Alla morte di Alessandro nel 1503, Della Rovere appoggiò la candidatura del Cardinale Piccolomini di Milano, che venne consacrato con il nome di Pio III, ma che già soffriva per una malattia incurabile, della quale morì poco più di un mese dopo. Della Rovere riuscì quindi, con un abile azione diplomatica, ad ottenere l'appoggio di Cesare Borgia, e venne eletto Papa con il voto unanime dei cardinali.

I rapporti con gli Orsini ed i Colonna

Fin dall'inizio del pontificato Giulio II si predispose con un coraggio e una determinazione raramente uguagliate, per disfarsi dei vari poteri che sopraffacevano la sua autorità temporale. Per mezzo di una serie di complicati stratagemmi riuscì innanzitutto a rendere impossibile ai Borgia di restare negli Stati Pontifici. Usò quindi la sua influenza per riconciliare le due potenti famiglie degli Orsini e dei Colonna, e, con decreti fatti nel loro interesse, riuscì a legare a sé il resto della nobiltà romana.

Essendo ora sicuro a Roma e nel territorio circostante, si mosse per estromettere i veneziani da Faenza, Rimini, e dalle altre città e fortezze d'Italia che avevano occupato alla morte di Alessandro VI. Trovando impossibile spuntarla sul Doge con le rimostranze, nel 1504 favorì un unione degli interessi contrastanti di Francia e Germania, e sacrificò temporaneamente in qualche misura l'indipendenza dell'Italia, allo scopo di concludere con loro un'alleanza offensiva e difensiva contro Venezia.

Questa fu comunque, inizialmente poco più che nominale, e non fu immediatamente efficace, spingendo i veneziani a cedere solo pochi e non molto importanti luoghi della Romagna; ma con una brillante campagna Giulio nel 1506 riuscì a liberare Perugia e Bologna dai loro despoti, e riuscì a portarsi ad un tale livello di influenza, da rendere la sua amicizia di primaria importanza sia per il Re di Francia che per l'Imperatore.

La lega contro la Repubblica veneziana

Anche gli eventi giocarono a suo favore, tanto che nel 1508 fu in grado di costituire con Luigi XII di Francia, l'Imperatore Massimiliano I e Ferdinando II d'Aragona, la famosa Lega di Cambrai contro la Repubblica veneziana. Nella primavera dell'anno seguente la Repubblica venne posta sotto interdetto. I risultati ottenuti dalla Lega andarono oltre le intenzioni di Giulio. Con la sola battaglia di Agnadello tutti i domini di Venezia in Italia vennero praticamente persi; ma poiché né il Re di Francia, né l'imperatore erano soddisfatti dal semplice aiutare gli scopi del Papa, quest'ultimo trovò necessario entrare in contatto con i veneziani per difendersi da quelli che fino a poco prima erano stati i suoi alleati.

I veneziani, con un atto di umile sottomissione, vennero assolti all'inizio del 1510 e poco dopo la Francia venne posta sotto il bando papale. I tentativi di portare ad una rottura tra Francia e Inghilterra si rivelarono senza successo; d'altra parte, ad un sinodo convocato da Luigi a Tours nel settembre 1510, i vescovi francesi si ritirarono dall'obbedienza papale, e si risolsero, con la cooperazione di Massimiliano, a cercare la deposizione di Giulio. Nel novembre 1511 un concilio si riunì a tale scopo a Pisa.

A questo punto Giulio entra nella Lega Santa, con Ferdinando II d'Aragona e i veneziani, contro la Francia. Alla Lega si aggiunsero successivamente anche Enrico VIII d'Inghilterra e l'Imperatore Massimiliano I. Giulio riunì anche un concilio generale (in seguito diventuto noto come quinto concilio laterano) che si tenne a Roma nel 1512, il quale, in base al giuramento fatto al momento dell'elezione, egli aveva promesso di convocare, ma che era stato ritardato, come affermò, a causa dell'occupazione dell'Italia da parte dei suoi nemici. Nel 1512 i francesi vennero scacciati oltre le Alpi, ma al prezzo dell'occupazione da parte delle altre potenze, e Giulio, benché si fosse assicuato stabilmente l'autorità papale negli stati immediatamente attorno a Roma, si trovava più lontano che mai dalla realizzazione del suo sogno di un regno italiano indipendente. Fu a questo punto che morì, a causa della febbre, nel febbraio 1513, venendo sepolto nella Basilica di San Pietro in Vincoli. Gli successe Papa Leone X.

Le capacità e le ambizioni di Giulio erano regali e militari piuttosto che ecclesiastiche. Fu più preoccupato per la sua fama personale come membro della famiglia della Rovere che per l'avanzamento dell'influenza e dell'autorità della Chiesa. Il suo spirito audace, la sua maestria nello stratagemma politico, e la sua indifferenza morale nella scelta dei mezzi, lo rendono la principale figura politica del suo tempo. Mentre, ad ogni modo, le sue conquiste politiche e militari lo candiderebbero da sole a figurare tra i più notevoli occupanti dello scranno di San Pietro, il suo principale titolo d'onore è da ricercarsi nel patrocinio delle arti e della letteratura. Giulio II fece molto per migliorare ed abbellire Roma; nel 1506 posò la prima pietra della nuova Basilica di San Pietro; fu amico e patrono del Bramante, di Raffaello, e di Michelangelo. Quest'ultimo dipinse per lui il soffitto della Cappella Sistina.

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