Fu l'unico Papa a conferire il suo nome ad un'epoca, e uno dei pochi la cui estrazione d'origine corrispondeva in qualche misura allo splendore della dignità pontificia: Giovanni era infatti il secondogenito di Lorenzo de' Medici.

Venne destinato fin dall'inizio alla carriera ecclesiastica; ricevette la tonsura a sette anni, reggeva dei benefici ad otto, e prima dei tredici erano in corso negoziati per la sua elevazione a cardinale. Innocenzo VIII, il Papa regnante, era legato a Lorenzo de' Medici da relazioni domestiche e da una comunanza di interessi e politiche; nell'ottobre 1488 Giovanni venne nominato cardinale alla condizione che non venisse riconosciuto pubblicamente come tale per altri tre anni. L'intervallo di tempo venne dedicato allo studio della teologia e del diritto canonico, impegni meno congeniali al giovane principe della chiesa, rispetto all'elegante letteratura per la quale aveva ereditato il gusto del padre, e nella quale aveva fatto grandi progressi sotto la tutela di Poliziano e Bibbiena.

Nel marzo 1492 divenne cardinale e prese residenza a Roma, ricevendo una lettera di consigli dal genitore, che figura tra le più sagge e di valore nelle composizioni del suo genere. Nel giro di pochi mesi le sue prospettive vennero offuscate dalla morte quasi simultanea di suo padre e del Papa, un doppio lutto che chiudeva un'era di pace che la politica prudente di Lorenzo aveva donato all'Italia, e inaugurava un periodo di invasioni straniere e lotte interne.

Una delle prime conseguenze dell'irruzione francese in Italia, che seguì a breve, fu l'espulsione della famiglia Medici da Firenze (novembre 1494). Dopo aver resistito il meglio che poté, il cardinale de' Medici trovò rifugio a Bologna, e, vedendosi privato al momento di importanza politica, oltre ad essere malvisto dal successore di Innocenzo, Alessandro VI, intraprese un viaggio in nazioni straniere con un gruppo di amici. Al suo ritorno si insediò a Roma, sottraendosi all'attenzione il più possibile, e disarmando la gelosia di Alessandro con la sua completa devozione ai conseguimenti letterari.

Questo papa, raffinato e colto umanista in un'Europa che si stava avviando al fanatismo religioso e alle guerre teologiche inaugurate dalla Riforma protestante, è stato spesso criticato per le caratteristiche laiche del suo pontificato e per la mancanza di zelo riformista. Di lui gli avversari raccontano che quando divenne papa, l'11 marzo 1513, abbia detto a suo fratello Giuliano "Poiché Dio ci ha dato il Papato, godiamocelo." e viaggiasse attraverso Roma alla testa di una stravagante parata, in cui sarebbero apparsi pantere, giullari ed un elefante bianco. Avrebbe fatto servire cene con sessantacinque portate, nelle quali dei ragazzini saltavano fuori dai budini.

A corto di fondi causate da guerre contro la Francia e da vasti lavori edilizi in corso a Roma, Leone fece un accordo con l’arcivescovo Alberto di Brandeburgo, in Germania, che avrebbe aiutato a compiere l’opera di completamento della basilica di S.Pietro a Roma. Egli accettò da Alberto la somma di 10.000 ducati in cambio dell’arcivescovado di Magonza. Affinché Alberto potesse restituire la somma alla casa finanziaria di Jakob Fugger, da cui aveva ottenuto il prestito, il Il 31 marzo 1515 il papa con la bolla Sacrosancti Salvatoris et Redemptoris gli diede il privilegio di dispensare un’indulgenza nei suoi territori per un periodo di otto anni. Metà del denaro ricevuto sarebbe stato versato al papa e l’altra metà a Fugger come restituzione del prestito.

Martin Lutero criticò Leone X per la vendita di indulgenze e la predicazione grossolana del monaco domenicano Johann Tetzel commissario generale dell'arcivescovado di Magonza. Il 31 ottobre 1517, Lutero affisse le sue "95 tesi sulle Indulgenze" sul portone della chiesa di Wittenberg, e la riforma protestante, con suo furore religioso, fu il peggior colpo allo splendore umanistico della corte papale del rinascimento, di cui Leone fu uno dei maggiori esponenti.

Il 15 giugno 1520 Leone pubblicò la bolla Exsurge Domine con la quale vennero condannate alcune delle tesi di Lutero e con la quale minacciò di scomunica Lutero se non avesse ritrattato entro 60 giorni le sue posizioni. Lutero ignorò la bolla e successivamente la bruciò nella piazza di Wittenberg. Il 3 gennaio 1521 Papa Leone X scomunicò Martin Lutero con la bolla Decet Romanu Pontefici, il 1 dicembre dello stesso anno Leone moriva e fu seppellito nella basilica di Santa Maria sopra Minerva.

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