Nativo di Napoli, fu un monaco devoto e un colto sofista. Divenne arcivescovo di Bari nel 1377, e, alla morte di Gregorio XI, mentre il popolo di Roma richiedeva con clamore un Papa italiano, venne scelto all'unanimità (8 aprile 1378) dai cardinali francesi. Il temperamento arrogante ed imperioso del nuovo Papa, accresciuto dalle sue inaspettate fortune, si mostrò in modi così intollerabili che cinque mesi dopo la maggioranza dei cardinali si incontrò a Fondi, e ripudiando la scelta precedente, procedettero all'elezione di Roberto da Ginevra (20 settembre), che assunse il titolo di Clemente VII. Questo episodio diede il via al Grande Scisma, che divise la cristianità per quasi quarant'anni.

Le misure di Urbano non erano prive di vigore, ma allo stesso tempo erano caratterizzate da un tale desiderio di prudenza ed autocontrollo, da dare adito alla non improbabile affermazione che fosse in realtà, almeno a tratti, un lunatico. Clemente VII venne scomunicato, e designato come l'anticristo; ventisei nuovi cardinali vennero nominati in un solo giorno, e con un arbitraria alienazione delle proprietà della Chiesa, vennero raccolti i fondi per una guerra aperta.

Castel Sant'Angelo venne assediato e preso, e l'antipapa Clemente VII costretto alla fuga, mentre Carlo di Durazzo venne investito con la sovranità di Napoli, abbandonata dalla Regina Giovanna. In seguito, Carlo iniziò a resistere alle pretese papali, e Urbano venne rinchiuso a Nocera, dalle cui mura scagliava giornalmente anatemi all'indirizzo degli assedianti; riuscì successivamente ad aprirsi una via di fuga e giungere a Genova, ed alla morte di Carlo, si pose alla testa delle sue truppe, apparentemente con l'intenzione di catturare Napoli per suo nipote, se non per sé stesso.

Per raccogliere fondi proclamò un Giubileo, anche se solo 33 anni erano trascorsi da quello indetto da Clemente VI, ma morì prima di dare il via alle celebrazioni, a Roma, a seguito delle ferite riportate da una caduta dal suo mulo, il 15 ottobre 1389. Gli successe Bonifacio IX.